CANCRO SINTOMI-Molecular 'yin-yang' di crescita dei vasi sanguigni può indicare la strada a nuove strategie anti-cancro
Biologi al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno scoperto un processo fondamentale che regola lo sviluppo dei vasi sanguigni. La scoperta potrebbe portare a nuovi trattamenti per le malattie che coinvolgono la crescita anormale dei vasi sanguigni, tra cui disturbi comuni come la retinopatia diabetica e il cancro.
"Essenzialmente abbiamo mostrato come agisce la proteina SERRS come un freno alla crescita di nuovi vasi sanguigni e le coppie con la crescita, promuovendo fattore di trascrizione c-Myc per portare sviluppo vascolare corretta", ha detto TSRI professor Xiang-Yang Lei. "Agiscono come lo yin e lo yang della regolazione trascrizionale."
Yang ei suoi colleghi hanno riportato i nuovi risultati di questa settimana nella biologia rivista eLife.
enzimi multitasking
Serrs (seryl tRNA sintetasi) appartiene ad una famiglia di enzimi che sono fondamentali, evolutivamente antichi ruoli nel macchinario-proteina rendendo di cellule. Ma, come Yang e di altri laboratori hanno scoperto negli ultimi anni, alcuni di questi enzimi proteina-maker sembrano essersi evoluta funzioni extra.
SERRS, in particolare, ha assunto un secondo ruolo fondamentale in biologia animale. I risultati di altri laboratori nel 2004 e nel 2009, principalmente da studi genetici di zebrafish, in primo luogo sottolineato al suo coinvolgimento nello sviluppo vascolare, anche conosciuto come angiogenesi. Gli animali con mutazioni di una certa parte delle sviluppati sistemi di vasi sanguigni anormali del gene SERRS, accompagnati da livelli eccessivi di chiave vasi sanguigni fattore di crescita VEGFA. L'implicazione era che SERRS in qualche modo è necessario per la corretta regolamentazione delle VEGFA.
In un rapporto pubblicato nel 2012, Yang e il suo laboratorio hanno analizzato la porzione della proteina SERRS che sembra mediare il suo coinvolgimento nello sviluppo vascolare. Essi hanno scoperto che questa parte di SERRS contiene una speciale sequenza di homing molecolare, apparentemente acquisito diverse centinaia di milioni di anni fa durante la comparsa dei vertebrati. La sequenza di homing provoca una frazione significativa di proteine Serrs essere trasportato lontano dal macchinario-proteina rendendo del citoplasma e nel nucleo della cellula, dove Serrs svolge la sua funzione-angiogenesi regolazione. "In questo lavoro siamo stati in grado di dimostrare che la regolamentazione del SERRS di sviluppo vascolare dipende dalla presenza di questa sequenza di localizzazione nucleare", ha detto Yang.
Ciò che rimaneva da stabilire era solo come SERRS proteine nel nucleo regolano VEGFA. Nel nuovo studio, lei e il suo team ha precisato per rispondere a questa domanda.
A Delicate Balance of Power
Gli scienziati, tra cui autore principale Yi Shi, uno scienziato del personale presso il Laboratorio Yang, ha iniziato confermando che un atterramento di SERRS nucleo-homing di cellule umane porta ad un grande salto in produzione VEGFA - coerente con il ruolo apparente di SERRS nucleari nel sopprimere VEGFA.
Shi, Yang e colleghi hanno quindi calcolato che Serrs lega ad un "promotore" del DNA vicino al gene VEGFA - infatti, allo stesso sito dove la proteina fattore di trascrizione c-Myc, un driver conosciuto di crescita di nuovi vasi, si lega normalmente . Gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che SERRS compete essenzialmente c-Myc per il legame con questa regione del promotore.
Tuttavia, hanno trovato che SERRS non si limita a gomito c-Myc da parte. Considerando che c-Myc promuove VEGFA trascrizione con l'aggiunta di gruppi acetile alla struttura del DNA locale, aprendolo e rendere il gene più facile da raggiungere con gli enzimi di trascrizione, SERRS ha l'effetto opposto: si libera di quei gruppi acetile in modo che le chiude DNA locali di nuovo. In questo modo, più di ogni altro, SERRS sopprime la trascrizione del gene VEGFA che c-Myc consente.
Una scoperta fondamentale era che SERRS raggiunge questo deacetylation del DNA VEGFA reclutando un partner, il SIRT2 deacetilasi enzima - che non era mai stato collegato alla angiogenesi. Per confermare il ruolo di SIRT2, hanno bussato giù in zebrafish e trovare praticamente la stessa crescita eccessiva del vaso che si vede quando la sequenza nucleare-homing delle SERRS è mancante.
"Chiaramente l'equilibrio di influenze tra SERRS e c-Myc su VEGFA è importante per lo sviluppo vascolare", ha detto Shi.
Strategie antitumorali
I nuovi risultati potrebbero finire per essere più rilevanti per le strategie antitumorali. SIRT2 era già considerato un soppressore del tumore, e c-Myc è stato a lungo conosciuto come un tumore-promozione "oncogene". Una forte suggestione di questo studio è che SERRS, come partner di SIRT2 nel contrastare l'attività angiogenesi del c-Myc, può essere un soppressore del tumore con sfruttato potenziale terapeutico.
Essa può anche funzionare in quel ruolo più ampio di quanto è stato dimostrato finora. "E 'stato stimato che c-Myc regola 15 per cento dei geni umani, quindi è importante sapere dove altro SERRS oppone la sua attività", ha detto Yang. "Questa è una chiara direzione per ulteriori ricerche."
Biologi al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno scoperto un processo fondamentale che regola lo sviluppo dei vasi sanguigni. La scoperta potrebbe portare a nuovi trattamenti per le malattie che coinvolgono la crescita anormale dei vasi sanguigni, tra cui disturbi comuni come la retinopatia diabetica e il cancro.
"Essenzialmente abbiamo mostrato come agisce la proteina SERRS come un freno alla crescita di nuovi vasi sanguigni e le coppie con la crescita, promuovendo fattore di trascrizione c-Myc per portare sviluppo vascolare corretta", ha detto TSRI professor Xiang-Yang Lei. "Agiscono come lo yin e lo yang della regolazione trascrizionale."
Yang ei suoi colleghi hanno riportato i nuovi risultati di questa settimana nella biologia rivista eLife.
enzimi multitasking
Serrs (seryl tRNA sintetasi) appartiene ad una famiglia di enzimi che sono fondamentali, evolutivamente antichi ruoli nel macchinario-proteina rendendo di cellule. Ma, come Yang e di altri laboratori hanno scoperto negli ultimi anni, alcuni di questi enzimi proteina-maker sembrano essersi evoluta funzioni extra.
SERRS, in particolare, ha assunto un secondo ruolo fondamentale in biologia animale. I risultati di altri laboratori nel 2004 e nel 2009, principalmente da studi genetici di zebrafish, in primo luogo sottolineato al suo coinvolgimento nello sviluppo vascolare, anche conosciuto come angiogenesi. Gli animali con mutazioni di una certa parte delle sviluppati sistemi di vasi sanguigni anormali del gene SERRS, accompagnati da livelli eccessivi di chiave vasi sanguigni fattore di crescita VEGFA. L'implicazione era che SERRS in qualche modo è necessario per la corretta regolamentazione delle VEGFA.
In un rapporto pubblicato nel 2012, Yang e il suo laboratorio hanno analizzato la porzione della proteina SERRS che sembra mediare il suo coinvolgimento nello sviluppo vascolare. Essi hanno scoperto che questa parte di SERRS contiene una speciale sequenza di homing molecolare, apparentemente acquisito diverse centinaia di milioni di anni fa durante la comparsa dei vertebrati. La sequenza di homing provoca una frazione significativa di proteine Serrs essere trasportato lontano dal macchinario-proteina rendendo del citoplasma e nel nucleo della cellula, dove Serrs svolge la sua funzione-angiogenesi regolazione. "In questo lavoro siamo stati in grado di dimostrare che la regolamentazione del SERRS di sviluppo vascolare dipende dalla presenza di questa sequenza di localizzazione nucleare", ha detto Yang.
A Delicate Balance of Power
Gli scienziati, tra cui autore principale Yi Shi, uno scienziato del personale presso il Laboratorio Yang, ha iniziato confermando che un atterramento di SERRS nucleo-homing di cellule umane porta ad un grande salto in produzione VEGFA - coerente con il ruolo apparente di SERRS nucleari nel sopprimere VEGFA.
Shi, Yang e colleghi hanno quindi calcolato che Serrs lega ad un "promotore" del DNA vicino al gene VEGFA - infatti, allo stesso sito dove la proteina fattore di trascrizione c-Myc, un driver conosciuto di crescita di nuovi vasi, si lega normalmente . Gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che SERRS compete essenzialmente c-Myc per il legame con questa regione del promotore.
Tuttavia, hanno trovato che SERRS non si limita a gomito c-Myc da parte. Considerando che c-Myc promuove VEGFA trascrizione con l'aggiunta di gruppi acetile alla struttura del DNA locale, aprendolo e rendere il gene più facile da raggiungere con gli enzimi di trascrizione, SERRS ha l'effetto opposto: si libera di quei gruppi acetile in modo che le chiude DNA locali di nuovo. In questo modo, più di ogni altro, SERRS sopprime la trascrizione del gene VEGFA che c-Myc consente.
Una scoperta fondamentale era che SERRS raggiunge questo deacetylation del DNA VEGFA reclutando un partner, il SIRT2 deacetilasi enzima - che non era mai stato collegato alla angiogenesi. Per confermare il ruolo di SIRT2, hanno bussato giù in zebrafish e trovare praticamente la stessa crescita eccessiva del vaso che si vede quando la sequenza nucleare-homing delle SERRS è mancante.
"Chiaramente l'equilibrio di influenze tra SERRS e c-Myc su VEGFA è importante per lo sviluppo vascolare", ha detto Shi.
Strategie antitumorali
I nuovi risultati potrebbero finire per essere più rilevanti per le strategie antitumorali. SIRT2 era già considerato un soppressore del tumore, e c-Myc è stato a lungo conosciuto come un tumore-promozione "oncogene". Una forte suggestione di questo studio è che SERRS, come partner di SIRT2 nel contrastare l'attività angiogenesi del c-Myc, può essere un soppressore del tumore con sfruttato potenziale terapeutico.
Essa può anche funzionare in quel ruolo più ampio di quanto è stato dimostrato finora. "E 'stato stimato che c-Myc regola 15 per cento dei geni umani, quindi è importante sapere dove altro SERRS oppone la sua attività", ha detto Yang. "Questa è una chiara direzione per ulteriori ricerche."
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